仿制藥大洗牌

     藍(lán)色小藥丸的價格依然堅挺。

      過去一年雖然是萬艾可專利到期的第一年，但中國消費者并沒有看到預(yù)期中的降價，100毫克一片裝，售價還是128元。
      治療男性性功能勃起障礙（ED）、俗稱“偉哥”的萬艾可，由美國輝瑞公司研發(fā)，在華專利于2014年7月1日到期。此前醫(yī)藥界普遍認(rèn)為，到期后它會降價，十余家中國藥企也向藥監(jiān)部門申請仿制萬艾可。
      仿制是制藥產(chǎn)業(yè)中被允許的普遍做法。獲得專利的藥品被稱為“原研藥”，當(dāng)專利到期后，其他藥企可使用藥物的化學(xué)合成物專利，自行開發(fā)配方工藝并合法生產(chǎn)仿制藥。
      醫(yī)學(xué)界的共識是，仿制藥在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量以及藥效和適應(yīng)癥方面，都應(yīng)與原研藥等同。
      在歐美市場，對于超過專利期的藥品，迫于仿制藥競爭壓力，藥廠多會主動降價，否則銷量可能大幅下跌。萬艾可在其他國家專利到期后，不乏降價先例。在泰國，萬艾可降價約30％；澳大利亞每粒萬艾可售價不到20元人民幣。
      然而，艾美仕市場研究公司數(shù)據(jù)顯示：2014年，萬艾可在中國市場的銷量不降反增，增幅達(dá)47％。數(shù)據(jù)顯示，許多國外藥品專利失效后，在中國市場仍維持原價，銷量也未受影響。
      中國的化學(xué)藥品市場多以仿制藥為主，國內(nèi)醫(yī)藥市場八成以上為仿制藥。目前原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)約4800家，這些制藥企業(yè)擁有化藥品種批準(zhǔn)文號10.5萬個，絕大部分為仿制藥，仿制藥市場規(guī)模約為5000億元。
      仿制藥本以低價戰(zhàn)略本可能在市場上大有斬獲，卻屢屢敗于專利到期后的原研藥，原因何在？
      藥效差距的秘密
      在北京以打工為生的孫合林，近幾日藥箱告急。
      67歲的孫合林一個月前從老家山東到北京做木匠活，隨身除了糊口的工具，還帶著救急的降血糖藥鹽酸二甲雙胍腸溶片。半年前他在家鄉(xiāng)體檢時查出2型糖尿病。
      藥品是在一家縣級人民醫(yī)院開的。眼看藥不夠吃，孫合林在斷藥前一周拿著以前的藥盒到藥店買藥。新藥到手后，服用后孫卻隱約覺得不對勁，血糖不降反升，心跳過快、呼吸不暢，高血糖的癥狀似乎重襲。
      孫合林懷疑買到假藥，于是到附近的社區(qū)醫(yī)院咨詢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥品名字相同，但來自不同的生產(chǎn)廠家——同樣是“鹽酸二甲雙胍腸溶片”，一個是河北一家藥廠生產(chǎn)，另一個來自貴州一家藥廠。
      國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）官方網(wǎng)站顯示，這兩種藥都是真藥，擁有相同的產(chǎn)品名稱，只是生產(chǎn)廠家與商品名稱不同。孫合林不明白，“一樣的名字一樣的藥，為什么效果不一樣？”
      同大部分患者一樣，孫合林不了解中國制藥界存在的一種公開的秘密：幾十家甚至上百家藥廠仿制、生產(chǎn)同一種藥，藥效卻參差不齊。中國食品藥品檢定研究院（下稱中檢院）國際合作高級顧問金少鴻介紹，在治療的關(guān)鍵時刻，不少醫(yī)生傾向使用原研藥，因為國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量與原研藥存在差異。
      制藥業(yè)內(nèi)人士估計，70％以上的國產(chǎn)仿制藥藥效與原研藥存在差距。食藥監(jiān)總局藥品認(rèn)證管理中心處長李正奇撰文稱，國產(chǎn)仿制藥總體質(zhì)量比原研藥相差遠(yuǎn)，有的甚至是安全的無效藥。
      雖認(rèn)為不能將所有仿制藥藥企一棍子打死，但齊魯制藥集團(tuán)藥物研究院院長張明會、綠葉制藥集團(tuán)法規(guī)與注冊部總監(jiān)由春娜在接受記者采訪時也分別承認(rèn)，國內(nèi)部分仿制藥存在研究不透徹、質(zhì)量控制不嚴(yán)格以致藥效不足的情況。
      仿制藥與原研藥的有效化學(xué)成分應(yīng)該是一樣的。原研藥專利到期后，有效成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性都會公開。比如，“偉哥”的有效成分細(xì)節(jié)甚至在百度百科都能查到。
      但是，使這些有效成分能成功地按時在人體內(nèi)釋放，才是藥品發(fā)揮藥效的關(guān)鍵。一粒藥，在經(jīng)過患者的消化系統(tǒng)時，需在適當(dāng)時間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。
      這個過程很有講究：如果過速，可能導(dǎo)致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過高，帶來副作用，且藥效不夠持久；如果欠速，有效成分就可能來不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出。
      這個過程就要依靠藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發(fā)極為核心的資產(chǎn)。
      以德國拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片為例，拜耳擁有獨到的制劑技術(shù)，它可以使藥品在專利過期后依然規(guī)避挑戰(zhàn)，因為國內(nèi)仿制藥無法在工藝上實現(xiàn)使藥品只在腸道溶解。
      “原研藥廠商，一般擁有多個工藝配方的專利。”中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會副會長孫新生對記者介紹，新藥的專利期限是20年，而藥企在化合物、原料藥專利到期后，還擁有數(shù)年后才會到期的工藝配方專利，此舉可使專利藥的利用期限相應(yīng)延長。
      另外，藥品的輔料更扮演著關(guān)鍵性角色。輔料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡單的含量指標(biāo)檢測它。因此，同一名稱輔料，如果由不同企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現(xiàn)一種或幾種特定雜質(zhì)，其在使用環(huán)境下就會產(chǎn)生不確定的藥理作用，從而帶來安全隱患。
      美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，仿制藥審批時，也需申報藥品所使用的輔料，及輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范證書（GMP）和檢驗報告（COA），提供分析數(shù)據(jù)。
      但中國對輔料的監(jiān)管尚不嚴(yán)格。2006年出臺的《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，沒有實行強(qiáng)制認(rèn)證。
      一位浙江藥企研發(fā)主管告訴記者，有的藥企為節(jié)省成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門申報質(zhì)量較高的輔料廠商，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時，就更換為廉價、質(zhì)量次等的廠商。而在藥品制成甚至上市前后，通常不會被要求再次檢驗。
      中國是原料藥的生產(chǎn)與出口大國，但是輔料的研發(fā)嚴(yán)重不足，新型藥用輔料幾乎全部依賴進(jìn)口。
      張明會告訴記者，國內(nèi)不少仿制藥藥企使用與原研藥不同的輔料進(jìn)行生產(chǎn)，這是導(dǎo)致仿制藥與原研藥藥效差異的原因之一。
      2014年9月轟動一時的“毒膠囊”事件就事發(fā)于輔料。案中，浙江一家藥用輔料企業(yè)用工業(yè)明膠生產(chǎn)藥用膠囊，進(jìn)入制藥企業(yè)，導(dǎo)致9000萬粒鉻超標(biāo)毒膠囊流入市場。
      “毒膠囊”事件是輔料管控不嚴(yán)的極端事件。絕大多數(shù)由于工藝和輔料導(dǎo)致藥效不足的仿制藥，在生產(chǎn)與流通環(huán)節(jié)是低效藥或者無效藥。雖然這種藥不致產(chǎn)生危害，但藥效不夠，既耽誤治療時機(jī)，也有可能延長患者的痛苦、病程。
      比如，精神障礙疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情穩(wěn)定在可控范圍內(nèi)，配合其他治療方法實行診治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后會出現(xiàn)白血球降低的癥狀。一位制藥業(yè)資深人士向記者透露，他們在研究中發(fā)現(xiàn)，服用國產(chǎn)氯氮平的患者中，很少出現(xiàn)白血球減少的情況，這說明該藥的藥效是不足的。精神障礙疾病患者如果不能得到有效藥物的幫助，有些人會產(chǎn)生暴力攻擊傾向，甚至有自殺行為。
      綠葉制藥集團(tuán)法規(guī)與注冊部總監(jiān)由春娜告訴記者，對于治療時間窗口寬的藥品，如果藥品本身藥效不足，患者只要多服用一些就可以，對病情本身不會有多大影響，但針對一些特殊的病情，藥效直接關(guān)系到病情的控制。
      審評標(biāo)準(zhǔn)的欠賬
      仿制藥中不少藥效不佳這一事實，已被監(jiān)管部門、相關(guān)行業(yè)協(xié)會和多數(shù)制藥企業(yè)承認(rèn)。作為控制藥品上市的門檻，藥品的審評標(biāo)準(zhǔn)過低，當(dāng)負(fù)首要責(zé)任。
      2000年以前，國內(nèi)藥界首要解決的問題是藥品緊缺性，仿制藥審批權(quán)掌握在各省衛(wèi)生部門手中，此一“草莽時期”，仿制藥獲批相對容易。

      涉及仿制藥安全和有效性的審評標(biāo)準(zhǔn)過低，導(dǎo)致大批本來不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質(zhì)的企業(yè)也輕易拿到藥品批號。在藥品審批最瘋狂的2005年，超過10000種藥品通過審批上市，2006年達(dá)到頂峰。而這一時期的藥品仍然是目前中國藥品市場的主力。

      北京一家藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人披露，他在2001年攻讀博士學(xué)位期間，曾與兩名合作者一夜之間通過文獻(xiàn)拼湊，完成一種仿制藥“研發(fā)”，后來將該藥賣給一家藥企并通過審批，至今還在生產(chǎn)、流通。
      2007年《藥品注冊管理辦法》修訂，在一定程度上規(guī)范了仿制藥的審批程序。不過，標(biāo)準(zhǔn)過低的問題仍未徹底解決。比如，是否選擇原研藥作為仿制對象決定了仿制藥的藥效，可是該辦法允許在無法獲得原研藥時，可選用已上市的國產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制。
      拿仿制藥作為仿制標(biāo)準(zhǔn)，很容易導(dǎo)致“越仿越不像”。孫新生稱，藥品仿制本難以達(dá)到與原研藥100％一致，每一次仿制可能帶來20％的誤差累積，如果越仿越低，與原研藥藥效就相去越遠(yuǎn)。
     《藥品注冊管理辦法》允許拿仿制藥做標(biāo)桿，一定程度上是出于無奈。早期，進(jìn)口藥品難以獲得，缺少獲得原研藥的合法途徑，情非得已之下，只好允許藥企以仿制藥作為仿制標(biāo)準(zhǔn)。
      但這一漏洞被眾多藥企利用。食藥監(jiān)總局藥品審評中心特聘專家程魯榕透露，像卡維地洛片、馬來酸依那普利片等制劑，國內(nèi)市場已有原研藥，一些申報機(jī)構(gòu)提交的試驗卻并未選用。
      FDA專門出版了一本“橙皮書”作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，錄入所有專利到期的原研藥，規(guī)定仿制企業(yè)必須從中選擇仿制對象。中國還沒有類似的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
      對于仿制藥藥效的判斷也出現(xiàn)歧路。
      判斷仿制藥與原研藥藥效是否一致，中國監(jiān)管部門的主要依據(jù)是體外溶出曲線，如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者生物利用度一致的概率達(dá)90％。
      體外溶出曲線的試驗方法是，在容器中模擬出人的腸胃環(huán)境，然后投入藥品，測量溶出曲線，這條標(biāo)準(zhǔn)可以使大量仿制藥現(xiàn)出原形。
      據(jù)《中國醫(yī)藥報》報道，2008年國家評價性抽驗中，發(fā)現(xiàn)按照當(dāng)時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，首檢仿制藥幾乎100％合格，然而沒有一個仿制藥品的體外溶出度曲線與被仿制藥品一致，且相當(dāng)一部分藥品溶出曲線與原研藥相差甚遠(yuǎn)。
      孫合林的鹽酸二甲雙胍腸溶片，國內(nèi)多家藥廠生產(chǎn)，商品名稱甚至都不一樣。溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科主任藥師張秀華對市面上常見的鹽酸二甲雙胍進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6個廠家生產(chǎn)的普通片和4個廠家生產(chǎn)的緩釋片含量均符合藥典規(guī)定，但溶出參數(shù)差異明顯。
      嚴(yán)格的把關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是將“生物等效性試驗”作為必要指標(biāo)，即需比對仿制藥和原研藥在人體內(nèi)藥物有效成分總體吸收程度和血液中能達(dá)到的最高藥物濃度。這一實驗被寫入美國的“Hatch-Waxman”法案。
      中國《仿制藥品審批辦法》也規(guī)定，申報藥企需在第三方臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗。但這一事關(guān)仿制藥生死的試驗，卻未被認(rèn)真執(zhí)行。
      調(diào)查顯示，同一款仿制藥送到國內(nèi)不同實驗室做生物等效性試驗，參數(shù)可能會相差17倍，同一實驗室之間的參數(shù)也可能相差3倍-4倍。
      一位藥業(yè)資深人士分析，數(shù)量眾多的小藥企為了得到藥品批號，鋌而走險，與第三方試驗機(jī)構(gòu)勾兌，修改試驗數(shù)據(jù)。
      一場生物等效性試驗的費用為30萬元到60萬元，對一些小醫(yī)院來說，可能向藥廠妥協(xié)，在數(shù)據(jù)上做手腳，甚至連試驗對象的人數(shù)都不足。
      企業(yè)上報藥品審評部門的往往是好看的數(shù)據(jù)，因此，“生物等效性實驗從沒聽說失敗的，公開報道都是一次性成功”。上海市食品藥品檢驗所副主任藥師謝沐風(fēng)告訴記者，由于在法規(guī)上信任第三方生物等效性試驗結(jié)果，監(jiān)管部門一般也不會進(jìn)行復(fù)查審核。
      如果上市與監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)低，大部分企業(yè)自然會依照最低標(biāo)準(zhǔn)實行生產(chǎn)，能減的成本盡量砍掉。謝沐風(fēng)說：“要求20分可以及格，企業(yè)一般認(rèn)為做到21分就可以了，做多了就覺得是浪費?！?br />       藥企前路
      對中國仿制藥藥企而言，決定其生存的因素很大程度并非是藥品藥效，而仰仗于與醫(yī)院的關(guān)系。不過，一旦藥效被提上監(jiān)管日程，也意味著淘汰低端仿制的生死關(guān)頭來臨。
      事實上，對各國而言，仿制藥皆不可或缺。美國仿制藥協(xié)會（TheGenericPharmaceuticalAssociation）報告顯示，2013年仿制藥為美國健康系統(tǒng)節(jié)約高達(dá)2390億美元的經(jīng)費，這一數(shù)據(jù)尚未將品牌藥品公司面臨仿制藥競爭時打折等可能發(fā)生的費用下降考慮在內(nèi)。
      從公共政策角度看，仿制藥可以讓國人得到相對便宜的藥品，降低醫(yī)保支出。
      不過，艾美仕市場研究公司特約評論員文章稱，按照國際市場的經(jīng)驗，仿制藥的價格再低，也會保持在原研藥價格30％左右。
      遺憾的是，目前中國仿制藥的價格只有原研藥的10％。超低價格使企業(yè)不得不在質(zhì)量上妥協(xié)。
      壓縮中國藥企利潤的是手握用藥權(quán)的醫(yī)院。上述制藥業(yè)資深人士表示，在藥品的流通環(huán)節(jié)，醫(yī)院處于強(qiáng)勢地位，藥企根本沒有議價權(quán)，“中國藥企的平均利潤連15％都沒有”。
      研發(fā)一個仿制藥品種，花費一般在50萬－200萬元，再加上生物等效的臨床試驗投入約50萬－100萬元；除這些成本，出廠價中還要加上審評的公關(guān)費用。
      出廠價區(qū)區(qū)幾元，到患者手中或為數(shù)十元的藥品，除17％稅費，還包括配送公司6個－8個點的配送費，代理商30個點的費用，公關(guān)費約20％的費用，其主要用于打通醫(yī)院的關(guān)節(jié)。這樣藥企不在質(zhì)量上克扣很難獲得預(yù)期利潤。
      此外，一個藥品往往面臨幾十上百家仿制，這使國產(chǎn)仿制藥惡性價格戰(zhàn)頻起，也進(jìn)一步擠壓了利潤空間。
      2015年7月11日，食藥監(jiān)總局局長畢井泉公開表示，忽視質(zhì)量療效盲目追求低成本、低價格，只能誘導(dǎo)企業(yè)購買最便宜的原輔料、按最低的標(biāo)準(zhǔn)投料生產(chǎn)藥品，其極有可能是安全無效的劣藥，甚至假藥。
      價格戰(zhàn)也集中體現(xiàn)在仿制藥業(yè)的產(chǎn)業(yè)集中度低下。FDA針對美國在1999年—2004年中仿制藥的價格與生產(chǎn)廠家之間的數(shù)量關(guān)系做過統(tǒng)計，結(jié)果顯示，當(dāng)仿制藥廠家只有兩家時，仿制藥價格為原研藥的52％；當(dāng)生產(chǎn)廠家數(shù)目增至10家時，其價格降至原研藥的26％；當(dāng)生產(chǎn)廠家數(shù)目接近20家時，仿制藥的價格僅為原研藥的6％。
      為了扭轉(zhuǎn)諸多弊端，政府頻頻釋放將對優(yōu)質(zhì)仿制藥給予政策優(yōu)惠的信號。國務(wù)院在《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中承諾，“通過質(zhì)量一致性評價的，允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報銷等方面給予支持?！?br />       按畢井泉的表述，未來對于與原研藥療效一致的藥品，食藥監(jiān)總局會允許企業(yè)在藥品外包裝上印出明顯標(biāo)識，以便醫(yī)生和患者識別選擇。
      食藥監(jiān)總局副局長吳湞認(rèn)為，質(zhì)量提升以后的產(chǎn)品，價格肯定會提高，按照高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，自然會抬高仿制藥成本，“低價格就沒有好藥”。

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